Кагрилинтид – кандагы глюкозанын деңгээлин жана аппетитти жөнгө салуучу уйку безинен бөлүнүп чыккан амилин гормонунун аракетин окшоштурган синтетикалык пептид.Ал 38 аминокислотадан турат жана дисульфиддик байланышты камтыйт.Кагрилинтид мээ, уйку бези жана сөөк сыяктуу ар кандай кыртыштарда чагылдырылган G протеин менен байланышкан рецепторлор болгон амилин рецепторлоруна (AMYR) жана кальцитонин рецепторлоруна (CTR) байланышат.Бул кабылдагычтарды активдештирүү менен кагрилинтид тамак-аштын көлөмүн азайтып, кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүп, энергияны сарпташы мүмкүн.Кагрилинтид ашыкча май менен мүнөздөлгөн зат алмашуунун бузулушу жана кант диабети, жүрөк-кан тамыр оорулары жана рак оорусу менен мүнөздөлгөн семирүүнүн потенциалдуу дарылоосу катары изилденген.Cagrilintide жаныбарларды изилдөөдө жана клиникалык сыноолордо келечектүү натыйжаларды көрсөттү, бул 2-типтеги диабети бар же жок семиздик менен ооругандардын олуттуу салмак жоготуусун жана жакшыртылган гликемиялык контролду көрсөткөн.
Сүрөт 1. AMY3R менен байланышкан кагрилинтиддин (23) гомологиялык модели.(A) 23 (көк) N-терминалдык бөлүгү AMY3Rдин TM доменине терең көмүлгөн амфипатикалык а-спиралдан түзүлөт, ал эми C-терминал бөлүгү клетканын сырткы бөлүгүн байланыштырган кеңейтилген конформацияны кабыл алат деп болжолдонууда. рецептор.(29,30) 23 N-терминалына бекитилген май кислотасы, пролин калдыктары (фибрилляцияны азайтат) жана C-терминалдык амид (рецептордун байланышы үчүн маанилүү) таякча сүрөттөлүштөрүндө баса белгиленет.AMY3R RAMP3 (рецептордук активдүүлүктү өзгөртүүчү белок 3; кызгылт сары) менен байланышкан CTR (боз) тарабынан түзүлөт.Структуралык модель төмөнкү шаблондук структураларды колдонуу менен түзүлгөн: CGRP комплекстүү структурасы (кальцитониндик рецептор сыяктуу рецептор; pdb коду 6E3Y) жана 23 магистралдык апо-кристаллдык структурасы (pdb коду 7BG0).(B) N-терминал дисульфиддик байланышты, 14 жана 17 калдыктарынын ортосундагы ички туз көпүрөсүн, “лейцин сыдырма мотивин” жана 4 жана 11 калдыктарынын ортосундагы ички суутек байланышын бөлүп көрсөтүү менен 23 чоңойтуңуз. (Kruse T, Hansen ылайыкташтырылган). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Амилин аналогунун милдетин аткаруучу. J Med Chem. 2021 Август 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide биологиялык колдонмолордун кээ бирлери төмөнкүлөр:
Кагрилинтид гипоталамустагы нейрондордун активдүүлүгүн, табитти жана энергия балансын көзөмөлдөгөн мээ аймагын модуляциялай алат (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lozanne)).Кагрилинтид ачкачылыкты стимулдаган орексигендик нейрондордун жанышын токтотуп, ачкачылыкты басуучу анорексигендик нейрондорду активдештире алат.Мисалы, кагрилинтид нейропептид Y (NPY) жана агути менен байланышкан пептиддин (AgRP), эки күчтүү орексигендик пептиддердин экспрессиясын азайтып, проопиомеланокортиндин (POMC) жана кокаин жана амфетамин менен жөнгө салынган транскрипттин (CART), эки экспрессиясын жогорулата алат. анорексиген пептиддер, гипоталамустун аркалык ядросунда (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид ошондой эле дененин энергетикалык абалын билдирген гормон болгон лептиндин тойгузуучу таасирин күчөтөт.Лептин май кыртышынан бөлүнүп чыгат жана гипоталамус нейрондорундагы лептин рецепторлору менен байланышып, орексигендик нейрондорду бөгөттөп, анорексигендик нейрондорду активдештирет.Кагрилинтид лептин рецепторлорунун сезгичтигин жогорулатат жана лептиндин гендин экспрессиясына тийгизген таасирине ортомчу транскрипция фактору болгон сигналды өзгөрткүчтүн жана транскрипция 3 активаторунун (STAT3) лептин менен шартталган активдештирүүсүн күчөтөт (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol) (La Endocrinol) .Бул таасирлер тамак-аш керектөөсүн азайтып, энергияны коротуп, салмак жоготууга алып келиши мүмкүн.
Figure 2. Cagrilintide 23 тери астына башкаруу кийин келемиштер тамак-аш алуу (Kruse T ылайыкташтырылган, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville де ла Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Amylin Analogue. J Med Chem. 2021-ж. 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide инсулин жана глюкагон, кандагы глюкоза көлөмүн контролдоочу эки гормондун секрециясын жөнгө сала алат.Кагрилинтид уйку безинин альфа клеткаларынан глюкагондун секрециясын токтото алат, бул боор тарабынан ашыкча глюкоза өндүрүшүнүн алдын алат.Глюкагон боордо гликогендин бузулушун жана глюкозанын синтезин стимулдап, кандагы глюкозанын деңгээлин көтөрүүчү гормон.Кагрилинтид циклдик аденозин монофосфаттын (cAMP) деңгээлин жана кальций агымын азайтуучу ингибитор G протеиндерине кошулган альфа клеткаларындагы амилин рецепторлоруна жана кальцитонин рецепторлоруна туташуу аркылуу глюкагондун секрециясын баса алат.Кагрилинтид ошондой эле уйку безинин бета-клеткаларынан инсулин секрециясын күчөтүшү мүмкүн, бул булчуңдар жана май ткандары тарабынан глюкозанын кабыл алынышын жакшыртат.Инсулин боордо жана булчуңдарда глюкозаны гликоген катары сактоого жана глюкозанын майлуу ткандарда май кислоталарына айланышына көмөктөшүүчү, кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүүчү гормон.Cagrilintide cAMP көлөмүн жана кальций агымын жогорулатуу стимулдаштыруучу G протеиндер менен бириктирилген бета-клеткалар боюнча амилин кабылдагычтарга жана кальцитонин кабылдагычтарга байлоо аркылуу инсулин секрециясын күчөтөт.Бул эффекттер кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүп, инсулинге сезгичтикти жакшыртат, ал 2-типтеги диабеттин алдын алат же дарылай алат (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide ошондой эле остеобласттардын жана остеокласттардын, сөөктүн пайда болушуна жана резорбциясына катышкан клеткалардын эки түрүнүн иштешине таасир этиши мүмкүн.Остеобласттар жаңы сөөк матрицасын өндүрүү үчүн жооптуу, ал эми остеокласттар эски сөөк матрицасын бузуу үчүн жооптуу.Остеобласттар менен остеокласттардын ортосундагы тең салмактуулук сөөктүн массасын жана күчүн аныктайт.Кагрилинтид остеобласттын дифференциациясын жана активдүүлүгүн стимулдай алат, бул сөөктүн пайда болушун жогорулатат.Кагрилинтид остеобласттардагы амилин рецепторлору жана кальцитонин рецепторлору менен байланыша алат, алар остеобласттын көбөйүшүнө, жашоого жана матрица синтезине көмөктөшүүчү клетка ичиндеги сигналдык жолдорду активдештирет (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид ошондой эле остеокальциндин экспрессиясын жогорулата алат, остеобласттын жетилишинин жана функциясынын белгиси (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид ошондой эле остеокласттын дифференциациясын жана активдүүлүгүн токтото алат, бул сөөктүн резорбциясын азайтат.Кагрилинтид остеокласт прекурсорлорунун амилин рецепторлоруна жана кальцитонин рецепторлоруна байланыша алат, бул алардын жетилген остеокласттарга биригишине тоскоол болот (Cornish et al., 2015).Cagrilintide ошондой эле tartrate туруктуу кислота фосфатаза (TRAP), остеокласт активдүүлүгүнүн жана сөөк резорбциясынын белгисин азайтышы мүмкүн (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Бул эффекттер сөөктүн минералдык тыгыздыгын жакшыртат жана сөөк массасынын аздыгы жана сынуу коркунучунун жогорулашы менен мүнөздөлгөн остеопороздун алдын алат же дарылай алат (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
